El trastorno bipolar afecta entre 40 y 50 millones de personas en todo el mundo y tiene una heredabilidad del 60-80%, pero sus mecanismos genéticos siguen siendo desconocidos. Ahora, un estudio ha conseguido un avance histórico que esclarece parte de la genética del trastorno bipolar.
Se trata del estudio que Psychiatric Genomics Consortium acaba de publicar en Nature, el análisis genómico más ambicioso realizado sobre el trastorno bipolar. El resultado no es solo una lista de genes: es la primera radiografía genética capaz de distinguir entre el tipo I y el tipo II.
El estudio ha identificado 36 genes implicados en la aparición y desarrollo del trastorno bipolar y los factores que permite diferenciar este trastorno en los dos subtitulos, tipo I y tipo II.
El estudio lo ha dirigido el Grupo de Trabajo en Trastorno Bipolar del Psychiatric Genomics Consortium, un grupo internacional formado por más de 800 investigadores de 40 países, en el que participan profesionales del Hospital Clínic-IDIBAPS y del Hospital Vall d’Hebron, todos ellos investigadores del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).
El método: una aguja en un pajar
El núcleo metodológico del estudio es un estudio de asociación genómica amplia, conocido por sus siglas en inglés GWAS (genome-wide association study). La lógica es comparativa: se toman las secuencias genéticas de decenas o cientos de miles de personas (con y sin la enfermedad) y se rastrean sistemáticamente millones de posiciones en el genoma en busca de variantes que aparezcan con mayor frecuencia en el grupo afectado.
Cuando una variante supera el umbral de significación estadística establecido para estudios de este tipo, se considera una señal relevante: algo en esa región del genoma está relacionado con la enfermedad. El problema histórico de los GWAS es su resolución. Pueden señalar que algo ocurre en una región cromosómica determinada, pero esa región puede contener decenas de genes. Saber cuál de ellos es el funcionalmente relevante requiere un paso adicional: el fine-mapping o mapeo fino. Con la magnitud de este estudio (con más de 158.000 participantes con trastorno bipolar y 2,8 millones de controles) el poder estadístico para descubrir alteraciones leves es elevado.
El resultado de aplicar fine-mapping sobre las señales detectadas en este GWAS masivo fue la identificación de 337 variantes genómicas significativas e independientes entre sí, agrupadas en 298 regiones del genoma.
Sobre ese conjunto, y mediante estrategias complementarias para vincular variantes con genes concretos, se llegó a los 36 genes con evidencia suficiente como para considerarlos implicados de forma confiable en las causas o el desarrollo del trastorno bipolar.
Distinción entre tipo I y tipo II
Uno de los grandes avances de la investigación es las diferencias encontradas entre el trastorno bipolar tipo I y II. En las cohortes con una gran proporción de pacientes con trastornos bipolar de tipo I, se encontró una mayor relación genética con la esquizofrenia.
Por el contrario, en la cohorte con más casos de pacientes con trastorno tipo II, había una mayor correlación genética con el trastorno depresivo mayor y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
| Diferencia Clave | Trastorno Bipolar TIPO 1 | Trastorno Bipolar TIPO 2 |
|---|---|---|
| Estado de Ánimo Elevado | Manía Episodios de euforia extrema que duran al menos 7 días. Pueden incluir psicosis (desconexión de la realidad) y suelen requerir ingreso hospitalario. |
Hipomanía Aumento de energía notable pero sin psicosis. El paciente es funcional, aunque su comportamiento sea inusualmente optimista o productivo. |
| Episodios Depresivos | Frecuentes e intensos, pero no son el único requisito para el diagnóstico. Se alternan con la manía. | Fundamentales para el diagnóstico. Suelen ser más recurrentes, profundos y de mayor duración que en el Tipo 1. |
| Criterio Diagnóstico | Es suficiente con haber tenido un solo episodio maníaco en la vida. No es obligatorio haber sufrido depresión (aunque es lo común). | Es obligatorio haber tenido al menos un episodio hipomaníaco Y un episodio de depresión mayor. |
| Consecuencias y Riesgos | Riesgo elevado de decisiones impulsivas graves (financieras, legales o físicas) durante la manía. | Mayor riesgo de cronicidad en la depresión y deterioro en las relaciones debido a los cambios cíclicos de ánimo. |
Hallazgos principales
Con este estudio, se abre una puerta a entender mejor el tratamiento, sus causas y, con el tiempo, para desarrollar nuevos y mejores tratamientos. Identificar las dianas genéticas es el primer paso para elaborar fármacos y tratamientos más eficaces, pero todavía queda lejos.
Donde el impacto de este descubrimiento puede ser mayor es en la psiquiatría de precisión. La correlación genética diferencial entre los subtipos abre la posibilidad, a medio plazo, de incorporar marcadores genéticos como criterio complementario en el diagnóstico. Aunque estos no pueden sustituir la evaluación clínica, si proporcionan información adicional que puede reducir la ambigüedad diagnóstica en casos límite, uno de los problemas más persistentes en la práctica psiquiátrica cotidiana.
Si los hallazgos de este estudio logran trasladarse a los pacientes, podría reducirse el retraso diagnóstico medio en el trastorno bipolar, que sigue siendo de varios años y cualquier herramienta que lo acorte tiene un valor clínico real.
El estudio publicado en Nature es, en palabras del Dr. Eduard Vieta, investigador principal, un gran paso adelante para entender el trastorno; lo que viene después determinará si ese paso se traduce en beneficio clínico real.
